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Contrôle des fluides et surveillance des processus dans la fermentation biologique

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Solution de gestion des fluides basée sur la technologie ultrasonique

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Dans le secteur biopharmaceutique, la fermentation et la culture cellulaire constituent le cœur en amont de l’ensemble de la chaîne de processus. Les étapes en aval de purification et de formulation qui suivent dépendent fortement des opérations en amont pour fournir des fluides de récolte homogènes et conformes aux spécifications. Le processus de fermentation lui-même est un système de réaction biochimique dynamique qui nécessite un apport continu en substrat, un contrôle précis du pH et de l’oxygène dissous (OD), ainsi qu’une évacuation en temps opportun des déchets métaboliques. Fondamentalement, ces opérations critiques se traduisent par un contrôle des débits : le volume initial de milieu de culture, le débit d’ajout continu de nutriments pendant la phase d’alimentation, le débit de perfusion des solutions d’ajustement acide/base et le débit d’évacuation des liquides résiduaires. La précision des données de débit a un impact direct sur la concentration des substances et l’environnement de croissance cellulaire au sein du bioréacteur, ce qui influe par conséquent sur l’uniformité des lots et le rendement du produit.

1. Défis techniques liés à la surveillance des fluides dans les procédés de fermentation

Dans une installation de fermentation réelle, la mesure du débit est loin d’être une tâche simple. Les débitmètres mécaniques traditionnels, tels que les débitmètres à turbine ou à engrenages, nécessitent généralement que leurs composants de mesure soient immergés dans le fluide, ce qui pose plusieurs défis techniques.

Le premier est le risque lié à la stérilité : les structures internes complexes des engrenages ou des rotors créent facilement des zones mortes lors du nettoyage. Une stérilisation incomplète peut entraîner une contamination microbienne d’un lot à l’autre.

Le deuxième est celui des dommages par cisaillement : les éléments limitant le débit génèrent des contraintes de cisaillement localisées dans le fluide. Les matériaux biologiques, tels que les cellules animales, sont très sensibles au cisaillement et peuvent subir des ruptures ou voir leur viabilité diminuer.

Le troisième est la performance limitée à faible débit : dans les cultures en lots alimentés ou en perfusion, l’apport de nutriments se caractérise souvent par de faibles débits s’écoulant en continu sur de longues périodes. Les débitmètres traditionnels souffrent souvent d’une dérive du signal ou d’une sensibilité insuffisante à faibles vitesses, ce qui les rend peu fiables en tant que signal de rétroaction pour un contrôle en boucle fermée.

2. Adaptabilité des capteurs à ultrasons aux différentes applications

Les capteurs de débit à ultrasons basés sur la méthode du temps de transit offrent une alternative : le capteur lui-même n’introduit aucun composant dans la canalisation. En mesurant la différence de temps entre les ondes ultrasonores se propageant en amont et en aval, il calcule la vitesse du liquide sans provoquer de perte de charge supplémentaire ni générer de force de cisaillement significative via des structures mécaniques. Grâce à diverses configurations de capteurs, la technologie ultrasonique peut s’adapter à des conditions de tubage variées dans les processus de fermentation.

Pour les tubulures flexibles comme celles en silicone, les capteurs à fixation par serrage de la série CG de XY-TEK peuvent être fixés directement à l’extérieur de la paroi du tube afin d’effectuer des mesures sans avoir à couper le tube ni à ajouter de raccords. Cette installation non invasive évite tout contact avec la solution médicamenteuse, préservant ainsi l’intégrité du circuit de fluide fermé et de la barrière stérile, ce qui convient particulièrement aux bioréacteurs à usage unique ou aux flux de travail utilisant des milieux de culture en poches. Le corps du capteur intègre des circuits de traitement du signal et offre plusieurs options de sortie, ce qui facilite sa connexion au système de contrôle existant du bioréacteur.

Lorsqu’il s’agit de phases pilotes de R&D ou de scénarios de dosage précis où les débits tombent à l’échelle du millilitre, les capteurs à ultrasons à faible débit de la série TGU présentent un avantage indéniable. Contrairement aux modèles standard à passage direct, la série TGU dispose d’un canal de mesure unique en forme de U. Cette innovation physique allonge le trajet de propagation des ondes ultrasoniques dans le microfluide. Ainsi, même à des vitesses extrêmement faibles (jusqu’à 1 ml/min), il capte des signaux de différence de temps avec un rapport signal/bruit adéquat. Les pièces en contact avec le fluide sont fabriquées dans des matériaux résistants à la corrosion, garantissant une compatibilité chimique avec les milieux de culture, les tampons et les solutions acides ou basiques.

Si le point de surveillance est situé sur une conduite principale d’alimentation en liquide en acier inoxydable ou sur un système de filtration-récupération, les capteurs en ligne de la série TAD constituent le choix le plus approprié. Entièrement fabriqués en acier inoxydable, leur canal d’écoulement interne est lisse et dépourvu de zones mortes ou de pièces mobiles, ce qui réduit la dérive de mesure causée par l’usure mécanique lors d’un fonctionnement à long terme. La conception à passage direct entraîne une perte de charge minimale, ce qui contribue à réduire la consommation d’énergie des pompes de transfert. Pour les procédés de fermentation en continu s’étendant sur de longues périodes, ces capteurs maintiennent une répétabilité élevée de ±0,1 % de la pleine échelle (F.S.), facilitant ainsi la traçabilité des lots et la modélisation des procédés.

Les bulles présentes dans la canalisation de fermentation constituent un autre problème nécessitant une attention particulière. L’air pénétrant dans les conduites peut entraîner des fluctuations des mesures de débit, le fonctionnement à vide des pompes ou des anomalies au niveau des équipements en aval. Les capteurs de bulles de la série BG de XY-TEK utilisent une conception non invasive : ils se fixent à l’extérieur du tuyau pour détecter les bulles ou les mélanges air-liquide, et émettent des signaux d’alarme en cas de détection d’anomalie. Dans les circuits à débit continu, tels que l’alimentation ou la perfusion, ce signal peut déclencher une logique de contrôle afin d’atténuer rapidement les risques potentiels posés par les bulles.

3. Intégration technologique au service de l’itération des procédés

Alors que l’industrie biopharmaceutique ne cesse de relever ses normes en matière de technologie analytique des procédés (PAT) et d’intégrité des données, les capteurs de débit doivent s’intégrer de manière transparente dans les infrastructures numériques. L’ensemble de la gamme de produits XY-TEK prend en charge les interfaces de communication industrielles standard telles que RS485, permettant la transmission en temps réel du débit instantané, du volume cumulé et de l’état des bulles vers les systèmes SCADA ou DCS. Ces données de processus sont utilisées non seulement pour la surveillance en temps réel et le déclenchement d’alarmes, mais aussi pour servir de base à l’élaboration de modèles cinétiques et à l’analyse de la cohérence d’un lot à l’autre.

Dans l’ensemble, le choix de capteurs de débit à ultrasons pour les processus de fermentation ne se résume pas à un simple remplacement de composants ; il s’agit d’une décision globale tenant compte de la stérilité, d’une faible contrainte de cisaillement, de la fiabilité à faible débit et de l’intégration des données. Grâce à l’utilisation combinée des séries CG, TGU, TAD et BG, les fabricants peuvent répondre à un large éventail de besoins, allant de la micro-alimentation à la surveillance des conduites principales. Cette approche permet d’obtenir des informations de procédé plus précises sans altérer la structure du débit, réduit les risques de contamination et les charges liées à la validation, et établit une base de données solide pour l’optimisation et la mise à l’échelle ultérieures du procédé.