Systèmes de régulation pour bioréacteurs de paillasse

Autrefois, les succès et les échecs de la production de produits biologiques à grande échelle pouvaient largement être attribués à l’expérience des opérateurs et à leur « tour de main » (ou à son absence).

Autrefois, les succès et les échecs de la production de produits biologiques à grande échelle pouvaient largement être attribués à l’expérience des opérateurs et à leur « tour de main » (ou à son absence). C’est en net contraste avec la Pharma 4.0, qui met l’accent sur des systèmes de données connectés et intégrés pour une régulation optimale de la fabrication pharmaceutique, des systèmes de régulation de bioréacteurs de paillasse aux régulateurs pour environnements GMP. La technologie d’analyse des procédés (PAT) vise à intégrer les données des capteurs dans les commandes au niveau du système afin d’assurer une surveillance et une régulation précises, en temps réel, de divers paramètres de procédé — et les systèmes de bioréacteurs sont largement en avance sur la courbe dans leur adoption des technologies PAT. Les capteurs intelligents et les analyses avancées ont clairement et constamment permis une meilleure régulation et un meilleur changement d’échelle des procédés en bioréacteur. La capacité de surveiller et d’analyser les paramètres de procédé clés a permis aux scientifiques et aux fabricants de faire passer plus facilement les procédés entre la recherche sur paillasse, le dépannage, le pilote et les environnements de production.

Les systèmes de régulation de paillasse imposent un compromis entre flexibilité et évolutivité

Les systèmes de bioréacteurs de paillasse (généralement de 1 à 25 litres) sont essentiels pour la recherche, le développement de procédés et le dépannage. Les environnements de recherche mettent couramment en œuvre des cuves en verre — elles sont bon marché, bien connues et faciles à passer à l’autoclave. Elles peuvent aussi être mises sous pression pour faciliter le transfert d’oxygène, et leur transparence permet aux chercheurs de contrôler visuellement ce système. Pour ces réacteurs, les systèmes de régulation sont généralement très flexibles, conçus pour être modulaires ou facilement configurables avec une variété de caractéristiques physiques et de capteurs. Le chercheur peut ainsi expérimenter un ensemble de spargers, d’agitateurs, de sondes, de tubes plongeurs et d’autres capteurs et équipements. Cette installation donne au chercheur la flexibilité de déterminer les valeurs optimales des paramètres de procédé clés — mais elle n’est guère évolutive. L’étape suivante consiste à repenser le procédé pour qu’il soit évolutif, en utilisant des systèmes de régulation qui grandiront avec le groupe de développement de procédés.

Les systèmes de développement de procédés permettent le changement d’échelle vers le haut et vers le bas

Les systèmes de développement de procédés visent à déterminer les paramètres de procédé critiques qui se transposeront à un environnement de production. Les systèmes de dépannage, eux, sont des versions réduites de systèmes pilotes ou de production. Ils visent à identifier et à corriger les problèmes à plus petite échelle, ce qui est moins coûteux et offre des paramètres de procédé plus faciles à contrôler et à ajuster. Pour les deux types de systèmes, la clé du succès est de surveiller et de réguler correctement les paramètres de procédé. Si cela vaut bien sûr pour des paramètres comme le transfert et les vitesses d’absorption de l’oxygène, il est tout aussi important de s’assurer que les capteurs et le système de régulation changeront d’échelle avec succès. Par exemple, le matériau, la taille, la forme de la cuve et le mécanisme d’agitation peuvent tous rester constants, en grande partie quelle que soit la phase du procédé. Mais des paramètres tels que la taille des bulles, qui a un effet direct sur l’absorption d’oxygène, doivent être optimisés pour chaque nouvelle taille de culture et configuration de bioréacteur, et ne peuvent pas être entièrement déterminés sur la paillasse. Certains régulateurs sont conçus pour gérer un large éventail d’applications et de types de cultures au niveau de la paillasse. Bien que très flexibles, ces régulateurs ne sont pas conçus pour l’évolutivité. Par exemple, les bioréacteurs et les fermenteurs peuvent souvent être utilisés indifféremment pour des cultures jusqu’à 1 litre. À plus grande échelle, cependant, les différents procédés exigent des équipements spécialisés, soit pour les micro-organismes, soit pour les microbes. D’autres régulateurs sont conçus de façon plus pratique pour être utilisés à travers plusieurs phases de procédé, avec une interface unique axée sur la gestion de données à l’échelle et sur la capacité de s’intégrer facilement à un SCADA.

La surveillance conforme à la directive PAT permet une meilleure maîtrise du procédé

En 2004, la FDA a publié des lignes directrices sur la PAT, encourageant l’industrie pharmaceutique à mettre en œuvre des systèmes modernes pour une assurance qualité et une efficacité de procédé maximales — notamment la surveillance de toutes les variables de procédé pertinentes dans les environnements GMP. Il y a des avantages importants à surveiller ces variables le plus tôt possible dans le développement. En établissant les conditions de procédé sur la paillasse et en les reportant jusqu’aux opérations de fabrication, les ingénieurs et les scientifiques parviennent à mieux comprendre et maîtriser leurs procédés, ce qui conduit à des changements d’échelle plus précis et à un dépannage plus simple à chaque étape du procédé. Par exemple, la contre-pression n’est le plus souvent mesurée que dans les environnements de production, en grande partie pour le contrôle de la stérilisation en place. Or la contre-pression d’un bioréacteur influe aussi sur le transfert de masse et l’absorption de l’oxygène, et fournit des informations nécessaires pour maximiser l’absorption d’oxygène par les cellules. Un système de régulation de bioréacteur conçu pour mesurer la contre-pression nous donne donc des informations sur la croissance de la culture qui seraient autrement restées indisponibles, et nous donne un meilleur contrôle du changement d’échelle du procédé. Pour aller plus loin : les bioréacteurs à usage unique permettent aux groupes de développement de procédés d’atteindre une flexibilité de système sans précédent $