Outils d’optimisation pour la pharmacie

13 outils à utiliser pour planifier le passage à l’échelle pharmaceutique

13 outils à utiliser pour planifier le passage à l’échelle pharmaceutique

1. Planifier les approbations de la FDA

Seuls 12 % des médicaments qui passent du laboratoire aux essais cliniques de phase 1 finissent par obtenir l’approbation de la FDA. Toutefois, planifier le futur passage à l’échelle pharmaceutique bien avant d’obtenir les approbations permet d’atteindre une production à l’échelle commerciale dans les délais les plus courts possibles.

Évaluez vos installations et vos capacités en préparation : assurez-vous de disposer de la capacité d’équipement et de la surface au sol nécessaires pour atteindre les volumes de production, de disposer de suffisamment de consommables pour les premiers lots, de former votre personnel et de préparer votre chaîne d’approvisionnement.

Cette stratégie n’est pas aussi risquée qu’elle peut le sembler. Investir tôt dans ces domaines signifie que vous serez prêt pour la production commerciale dès que possible une fois vos approbations obtenues, en évitant de longues périodes d’arrêt pendant que vous concevez de nouvelles installations et validez les procédés. L’augmentation du temps de fonctionnement compense rapidement les investissements initiaux.

Les risques restants peuvent être atténués en recourant à des techniques de fabrication flexibles, à petits volumes, qui se prêtent facilement et suffisamment au changement d’échelle pour répondre aux besoins de production, même des essais cliniques de phase 3. Des procédés de changement d’échelle supplémentaires peuvent être conçus en parallèle de ces essais de phase avancée.

2. Concevoir pour la production commerciale dans une salle blanche GMP

Les choix de conception faits tôt dans le processus de développement peuvent influer considérablement sur votre délai de mise sur le marché, votre conformité réglementaire et votre flexibilité pour la croissance future. Tenir compte, alors que vous travaillez encore dans un laboratoire de R&D, des facteurs qui seront nécessaires à la fabrication à grand volume peut vous épargner des mois de travail par la suite.

Ensuite, à mesure que votre procédé se développe, vous pouvez choisir un CDMO spécialisé pour concevoir un nouveau procédé, de nouveaux équipements et/ou une nouvelle installation, le tout pouvant être conçu pour un temps de fonctionnement maximal à chaque phase du procédé. Cela peut être aussi simple que de s’assurer d’un accès facile aux équipements qui nécessitent un entretien régulier, afin que les techniciens puissent effectuer rapidement et facilement les réparations nécessaires — en réduisant au minimum les arrêts. Les coûts plus élevés éventuels (par exemple ceux de la maintenance préventive) seront compensés par l’augmentation du temps de fonctionnement.

3. Renforcer votre chaîne d’approvisionnement

Les moyens habituels de réduire les risques d’une chaîne d’approvisionnement sont des outils puissants pour s’assurer que vos fournisseurs ne deviennent pas un goulot d’étranglement pour la réussite du changement d’échelle. Vérifiez que vos fournisseurs pourront soutenir les volumes plus élevés nécessaires à la production et trouvez une seconde source si nécessaire. Si la qualification d’un nouveau fournisseur prend du temps et coûte cher, la faire tôt évitera des retards ultérieurs de chaîne d’approvisionnement et de réglementation, à un moment où vous préféreriez de loin vous concentrer sur le changement d’échelle.

4. Le lean manufacturing classique : pas seulement pour Toyota

Le Lean a été rigoureusement appliqué à la production pharmaceutique — mais un principe clé du Lean est l’amélioration continue. Optimiser continuellement un procédé pendant son développement (et bien avant qu’il n’arrive dans un environnement de production GMP) revient à préparer l’avenir. Il est beaucoup plus simple d’améliorer un procédé pendant son développement et avant sa validation pour la production commerciale.

Autres concepts du Lean :

- Réduction des temps de réglage : les liquides de procédé et les tampons peuvent être achetés à l’extérieur et arriver déjà préparés, ce qui réduit les arrêts des équipements de production.

- Travail standardisé & formation des opérateurs : c’est avant tout un moyen d’éviter des retards de production inutiles dus aux ingénieurs ou aux opérateurs, tout en leur donnant les moyens de s’exprimer en cas de problème. Standardiser partout où c’est possible simplifie cette formation, ainsi que les achats et les stocks (et raccourcit par conséquent les délais d’approvisionnement).

- Réduction des tailles de lots : le flux pièce à pièce du Lean se traduit, dans la fabrication pharmaceutique, par la fabrication en continu. Il permet un meilleur contrôle de la qualité, un encombrement réduit et un temps de fonctionnement accru.

5. Tirer le meilleur parti de vos usines pilotes

C’est le premier endroit où les exigences d’ingénierie, cliniques, commerciales, réglementaires, de fabrication et de procédé sont toutes examinées ensemble. Repérer efficacement les goulots d’étranglement et dépanner les problèmes de production à petite échelle est essentiel pour qu’ils ne réapparaissent pas à plus grande échelle.

Outre l’établissement des paramètres de production, les usines pilotes (GMP ou non) sont l’endroit où s’assurer qu’il n’y a pas de problèmes de capacité, que les transferts de données et de connaissances se déroulent sans heurt et que les équipements eux-mêmes se prêteront au changement d’échelle sans qu’il faille établir de nouveaux paramètres de procédé. Se concentrer sur le premier changement d’échelle, de 10 L à 100 L, peut être encore plus important que celui de 100 L à 10 000 L : c’est à ce premier changement d’échelle que les types d’équipements doivent passer de l’échelle du laboratoire à celle de la production.

6. Opter pour des équipements à usage unique chaque fois que c’est possible

Au cours des 20 dernières années, les équipements à usage unique ont considérablement progressé et offrent plusieurs avantages par rapport à l’acier inoxydable traditionnel, notamment des rendements supérieurs et une flexibilité et une évolutivité accrues. L’usage unique élimine aussi les craintes de contamination croisée et réduit considérablement le temps entre les lots.

Un autre avantage de l’usage unique est que les installations demandent moins d’un quart du temps de construction, car elles sont bien moins personnalisées (voir le n° 7). Les installations à usage unique peuvent généralement être construites en 12 – 18 mois, contre 5 – 6 ans pour construire une installation à grande échelle avec les équipements réutilisables traditionnels. Pour les grandes tailles de lots, il reste toutefois souvent pertinent d’utiliser l’acier inoxydable. Mais une prévision précise des besoins de production montrera que, en particulier pour la fabrication de produits biologiques, les équipements à usage unique l’emportent souvent.

7. Standardiser (de préférence sur des équipements à usage unique)

Il est difficile de proposer la standardisation dans des environnements remplis d’équipements très personnalisés. Pourtant, l’utilisation d’équipements standard donne aux opérateurs une interface commune d’un skid à l’autre, ce qui accélère le traitement et réduit les risques d’erreur humaine. Les équipes de maintenance ont moins de fournisseurs à gérer ; les achats et les stocks apprécient la simplicité et les délais d’approvisionnement plus courts ; et l’informatique se réjouit de la diminution des risques de sécurité grâce à un moindre nombre de plateformes de données en jeu, et de l’intégrité des données grandement accrue par moins de reformatages et de transferts entre plateformes.

Choisir de standardiser avec des équipements à usage unique est particulièrement avantageux. L’usage unique présente moins de variations de matériaux et exige donc moins de validations par la FDA. Il est aussi plus flexible et peut être utilisé sur une plus large gamme d’échelles, ce qui facilite la planification et les achats en interne et chez vos fournisseurs. Enfin, il demande moins de formation, car le même équipement peut servir dans plus de cas.

Ensemble, cela montre que la standardisation sur des équipements à usage unique est particulièrement puissante — et explique la récente progression des préfabriqués à usage unique.

8. Se rappeler à quel point les produits biologiques diffèrent des API traditionnels à petites molécules

En 2017, les produits biologiques représentaient 27 % des nouvelles approbations de médicaments aux États-Unis, contre 10 % en 2007 — et on prévoit qu’ils atteindront 50 % de la valeur des 100 premiers produits du marché d’ici 2022. Ce marché est très différent de celui des médicaments à petites molécules : les produits biologiques sont principalement utilisés pour des thérapies ciblées, des traitements de précision et des médicaments orphelins. Comme ces marchés sont bien plus petits que celui de, disons, l’ibuprofène (ou même d’un vaccin antigrippal biologique), un changement d’échelle moindre est en fait nécessaire. La stratégie de fabrication des produits biologiques est donc souvent complètement différente de celle des médicaments dans deux domaines clés.

Premièrement, des tailles de lots plus petites sont à la fois possibles et nécessaires. Un équipement trop grand pour les tailles de lots entraînera d’énormes pertes de matière et, du fait du coût accru de fabrication des produits biologiques, ces pertes sont extrêmement coûteuses. Utiliser un équipement de taille adaptée aux lots plus petits évite ces pertes. Cela ouvre la porte à l’utilisation principale d’équipements à usage unique, moins chers et plus flexibles que les solutions en acier inoxydable.

Deuxièmement, il faut plus de flexibilité dans les capacités de fabrication. Il est probable que l’équipement devra passer d’un produit biologique à un autre, plutôt que d’être conçu sur mesure pour un seul procédé. L’évolutivité des équipements à usage unique apporte ici un autre avantage, s’il s’avère par la suite que davantage de produit est nécessaire que prévu à l’origine. Ainsi, le même équipement pourrait raisonnablement servir à la fois aux essais cliniques de phase précoce et aux séries de production commerciale. Cela réduit encore les coûts en supprimant les transferts d’installation et/ou de technologie, ainsi que les arrêts et la revalidation associés.

9. Réduire les risques de vos transferts de technologie

L’intégrité des données est essentielle aux approbations réglementaires. Par ailleurs, le transfert des connaissances sur le produit et le procédé entre le développement et la fabrication, entre sites ou entre plateformes est par nature risqué, et perdre un lot à cause de données mal formatées est une erreur coûteuse.

10. Intégrer et automatiser tôt

Si vos équipements ne communiquent pas entre eux, les opérateurs doivent configurer les données, les techniciens doivent travailler avec les fournisseurs sur la maintenance et l’informatique doit travailler sur des fonctions d’intégration de base. Ce scénario crée de longs temps de changement de série pendant que les données sont traitées et fait peser un risque sérieux sur vos données — ce qui pourrait fermer la porte aux approbations réglementaires.

Une enquête de 2019 a indiqué que la moitié des entreprises industrielles avaient subi une fuite de données au cours de l’année écoulée. Même quelque chose d’apparemment anodin peut compromettre des données — un exemple courant est celui d’un employé qui quitte une installation avec une clé USB dans la poche.

Les fuites de données peuvent être évitées en intégrant les équipements sur un protocole de réseau commun et en automatisant la collecte des données. Par exemple, la mise en place d’un historien de lots automatique réduit considérablement le risque d’erreur par rapport à la collecte manuelle des données, tout en offrant un accès facile aux données historiques pour les revues réglementaires. Associé à un logiciel d’analyse, il devient aussi un puissant outil de gestion de la qualité.

11. Se familiariser avec le paysage réglementaire

Il n’est pas nécessaire que tout le monde dans l’organisation soit expert en validation de procédés auprès de la FDA. Toutefois, chacun doit savoir que si vous devez changer un équipement, vous devrez le revalider. Ce problème survient souvent lorsqu’un équipement ne peut pas suivre le changement d’échelle du procédé et doit être remplacé par un autre capable de gérer des volumes de production plus importants.

Si les ingénieurs d’une organisation connaissent tous le cadre réglementaire et comprennent le temps, le coût et le travail qu’implique la validation, ils peuvent concevoir des systèmes avec des équipements choisis spécifiquement pour leur évolutivité et éviter une revalidation inutile par la suite.

12. Réduire efficacement l’échelle pour un dépannage efficace

La réduction d’échelle est tout aussi importante que l’augmentation d’échelle, car elle garantit que vous pourrez dépanner les problèmes qui surviennent inévitablement tout au long du développement de votre procédé — et dépanner dans un système à petite échelle qui ne reproduit pas correctement les limites de transfert de masse du grand système n’aura pas de valeur particulière. Un système à échelle réduite doit reproduire le transfert d’oxygène, l’agitation et l’aération, la densité de puissance, les débits, les taux de cisaillement, etc. du plus grand système pour être un outil utile.

13. Profiter des environnements non GMP quand c’est possible

Certaines usines pilotes sont des environnements GMP validés, d’autres non. Lorsque vous travaillez dans une usine pilote non GMP, il est beaucoup moins cher et plus facile de planifier et de réduire les risques de votre passage à l’échelle pharmaceutique. Changez donc d’échelle aussi loin que possible dans cet environnement, tout en gardant à l’esprit que votre objectif final est la production GMP.

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