Installations hybrides pour une évolutivité flexible de la production de produits biologiques

Les installations hybrides apportent la flexibilité nécessaire à la fabrication de produits biologiques

Les installations hybrides apportent la flexibilité nécessaire à la fabrication de produits biologiques

Nous avons comparé, dans une série d’articles de blog, les avantages des bioréacteurs en plastique à usage unique et des bioréacteurs en acier inoxydable réutilisables. Nous examinons ici les cas d’usage des skids à usage unique et réutilisables dans la fabrication de produits biologiques, et nous voyons comment ils peuvent être utilisés conjointement dans des installations hybrides.

Qu’est-ce qu’une installation hybride ?

Une installation hybride utilise une combinaison de skids à usage unique et réutilisables pour produire des médicaments, qu’il s’agisse de produits biologiques à grosses molécules ou de principes actifs (API) à petites molécules. Si presque toutes les installations utilisent au moins quelques composants jetables, même les technologies de fabrication les plus avancées ne peuvent pas utiliser 100 % de consommables jetables (surtout à grande échelle). En réalité, presque tous les sites de fabrication sont des installations hybrides, qu’il s’agisse de montée en échelle, d’essais cliniques ou de production commerciale.

Avantages des skids à usage unique et réutilisables pour la fabrication de produits biologiques

Avantages de l’usage unique

- Les skids à usage unique ont des coûts de démarrage bien inférieurs et une disponibilité bien supérieure à ceux des skids en acier inoxydable.

- Ils sont généralement considérés comme plus respectueux de l’environnement.

- Tout en restant très personnalisables, ils sont plus standardisés que l’acier inoxydable et peuvent être qualifiés et validés très rapidement. La standardisation s’accompagne d’un éventail plus large de cas d’usage et de délais de livraison plus courts pour les équipements neufs.

Avantages de la réutilisation

- Les skids en acier inoxydable offrent des capacités supérieures et la possibilité d’une personnalisation complète.

- Ils sont généralement moins chers sur l’ensemble du coût du cycle de vie.

- Les réacteurs réutilisables sont difficiles à mal manipuler, ce qui offre une intégrité de produit supérieure et une plus grande confiance dans la sécurité des opérateurs.

Complémentaires, pas concurrents

Les skids à usage unique atteignent des rendements supérieurs à ceux des skids réutilisables pour des volumes équivalents, mais ils sont surtout disponibles pour de petits volumes de bioréacteur et ont des limites de capacité. Les bioréacteurs en acier inoxydable peuvent souvent être utilisés là où les skids à usage unique sont limités, par exemple pour de grandes tailles de lots.

Le dosage optimal de skids et de composants en acier inoxydable et à usage unique dépendra de la finalité de l’installation : montée en échelle, essais cliniques ou production commerciale. La taille des lots comme les coûts sur le cycle de vie varieront selon le contexte.

Les sous-traitants ont d’autres priorités

Les considérations d’un ingénieur chez un sous-traitant sont entièrement différentes de celles d’un fabricant interne d’une entreprise pharmaceutique — quelle que soit l’échelle d’exploitation.

La raison essentielle est que les sous-traitants ont besoin d’un plus haut niveau de flexibilité dans leurs installations que les structures pharmaceutiques traditionnelles. Alors que les entreprises pharmaceutiques ont tendance à se consacrer à un seul médicament, un sous-traitant doit être prêt à enchaîner rapidement les changements de série entre campagnes. (En passant, il sera intéressant de voir si cela change au cours des prochaines années pour les entreprises pharmaceutiques qui passent d’une concentration exclusive sur les médicaments à succès au développement de médicaments orphelins, de thérapies génétiques et d’autres traitements ne nécessitant que de petites tailles de lots).

C’est probablement pourquoi les CMO ont été parmi les premiers à adopter les technologies de bioprocédé à usage unique : ils ont pu augmenter le taux de réussite des lots et réduire au minimum le risque de contamination, tout en réalisant des économies sur le résultat net grâce à des exigences de nettoyage réduites. En outre, cela signifiait moins de procédés à valider.

Concevoir une installation hybride

L’agencement optimal de l’installation et les stratégies d’automatisation dépendent des types d’équipements utilisés. Une table ronde publiée dans American Pharmaceutical Review recommande vivement de choisir d’abord les volumes de production nécessaires à chaque étape de fabrication, puis de déterminer la solution optimale pour chaque skid ou équipement. Les contraintes d’encombrement, la connectivité et les préférences propres à chaque skid jouent toutes un rôle dans la détermination de la meilleure solution.

Exemples de considérations pour une approche hybride

- Les skids amont en acier inoxydable sont totalement personnalisables. Les bioréacteurs et fermenteurs réutilisables peuvent être bien plus grands que les réacteurs à usage unique, qui sont limités par le transfert d’oxygène.

- Les réacteurs à usage unique peuvent atteindre des densités cellulaires supérieures à celles des réacteurs réutilisables pour un même volume.

- L’acier inoxydable exige une bonne part d’infrastructure fixe pour la fourniture de vapeur propre, tandis que les équipements à usage unique sont plus mobiles, souvent sur roulettes, pour reconfigurer facilement les zones de fabrication.

- Des centrifugeuses sont disponibles avec des surfaces de contact entièrement jetables et peuvent traiter jusqu’à environ 700 L/h.

- Les équipements de filtration à flux alternatif et tangentiel existent en version entièrement jetable, pour traiter jusqu’à 1 000 L/jour.

- Les équipements de chromatographie et de filtration à usage unique sont très répandus — seulement 1 % des colonnes de chromatographie à grande échelle étaient à usage unique en 2010, un chiffre qui est passé à 37 % en 2015.

- Les matières premières et les tampons mélangés dans des poches à usage unique sont souvent ajoutés dans des cuves de production en acier inoxydable.

- Des échantillons peuvent être transférés de cuves en acier inoxydable vers des équipements d’essai à usage unique.

- Certains skids en acier inoxydable ne nécessitent qu’un nettoyage chimique, et non une stérilisation à la vapeur. Comme la production de vapeur stérile pose un défi et représente un coût élevé, le coût sur le cycle de vie de l’acier inoxydable chute fortement lorsqu’elle n’est pas requise.

- Les installations à usage unique peuvent généralement être validées pour les essais cliniques de façon plus rapide et plus rentable.

- Les installations à usage unique exigent une plus grande confiance envers vos fournisseurs — qui doivent confirmer qu’ils fournissent un équipement propre et stérile et qu’ils pourront livrer les stocks au besoin.

- Les consommables à usage unique nécessitent de détenir des stocks, ce qui demande de l’espace physique (ou des fournisseurs réactifs) et pèse sur le compte de résultat.

Passer à l’hybride

Il n’existe pas de méthode standardisée pour intégrer l’usage unique et l’acier inoxydable dans une même installation. Cela dit, si une solution hybride semble avantageuse, certains skids peuvent être plus faciles à faire évoluer en abandonnant l’acier inoxydable.

Les équipements de mélange de milieux et de préparation de tampons sont généralement simples à faire passer de l’acier inoxydable au plastique à usage unique. L’équipement à usage unique reproduit d’assez près l’équipement réutilisable et peut donc s’intégrer relativement facilement dans les installations existantes. Les changements de série fréquents qu’exigent ces skids font aussi que le passage à l’usage unique augmente le temps de fonctionnement et la disponibilité en supprimant les étapes de nettoyage.

Les bioréacteurs sont eux aussi assez simples à faire passer de l’acier inoxydable au plastique. La plupart des premiers problèmes des systèmes de régulation à usage unique ont été résolus, et les systèmes à usage unique offrent la flexibilité nécessaire pour évoluer vers des montages en perfusion et une fabrication en continu que l’acier ne permet pas. Et, comme nous l’avons vu plus haut, il n’est pas rare qu’un réacteur d’ensemencement à usage unique alimente un réacteur de production en acier inoxydable.

Alors que le secteur des produits biologiques et l’industrie pharmaceutique dans son ensemble ont commencé à fonctionner selon les principes de la qualité par la conception (quality by design) et réfléchissent tôt à la validation, les installations hybrides s’avèrent assez avantageuses. Les montages hybrides permettent de combiner personnalisation, flexibilité et validation prête à l’emploi, tout en équilibrant les coûts sur la durée de vie, la qualité et la disponibilité pour votre procédé de fabrication de produits biologiques.

En savoir plus : comment savoir quand il est temps de passer à l’usage unique ? $